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科学解密:抗菌肽如何在杀灭有害菌的同时保护有益菌群

返回列表 来源: 发布日期: 2019.01.03

哺乳动物宿主部分程度上是通过释放破坏细菌膜的抗菌肽(antimicrobial peptide)来对抗肠道感染。但直到现在人们都并不清楚,有益微生物是如何在所释放的这些抗菌肽中生存下来,并在肠道中维持稳定种群的。

根据发表在18日《科学》(Science)杂志上一篇新研究论文的结果,共生肠道细菌中的一个主要类群:拟杆菌门(theBacteroidetes)只借助于一个基因就避免了附带损害,这个基因编码的一种酶改变了细菌细胞膜中的脂多糖(LPS)

论文的共同作者、耶鲁大学医学院微生物病原学系助理教授Andy Goodman说:“一般来说,免疫反应的许多方面靶向的是一些微生物特征,而非是只存在于病原体上的某些特定因子。我们不明白人体怎么能在拥有一种看似广泛性的宿主反应的同时,在清除病原体的相同情况下维持共生菌的稳定的。”

加州理工学院微生物学家Sarkis Mazmanian(未参与该研究)说:“这项研究工作完成得非常精妙,鉴别出了特异的遗传位点,它对LPS做了什么,以及它是如何调节长期的稳定性和适应力的。这将增进我们对于肠道微生物与组织关联机制的理解。

以往的研究工作阐明了一些病原体逃避抗菌肽的机制。但研究人员将抗菌肽抗性看作是一种毒力因子,而非是微生物群的一个特征。“大多数人都没有料想到共生微生物可以抵抗抗菌肽,”加州大学戴维斯医学院的Charles Bevins(未参与新研究)说。科学家们认为,抗菌肽只是杀死了肠道部分区域中的共生细菌使得它们的种群可以恢复,或是共生菌远离释放抗菌肽的细胞由此不受影响。

然而近年来,包括Mazmanian在内的一些研究人员证实共生菌与肠道的粘膜层密切相关,在那里它们有可能密切接触了抗菌肽。为了调查肠道细菌留存的机制,Goodman和同事们将17种共生菌群和4种肠道病原体暴露于各种正电荷抗菌肽下。研究人员发现相比于病原体,寄居于肠道的三大主要类群中的共生菌能够在更高浓度的抗菌肽下生存。

为了了解共生菌群保护自身的机制,研究人员随机在各种位点突变了5种共生拟杆菌的一些基因,并筛查了丧失抗菌肽抗性的细菌。尽管每种细菌都有多个基因帮助抵抗了抗菌肽,只有一个抗性基因为所有5种细菌所共享。

由于它很像存在于一些抗菌肽抗性病原体的一种磷酸酶编码基因,研究人员将这一基因命名为了lpxF。磷酸酶LpxF可以除去帮助构成细菌膜的LPS上的一个负电荷磷酸盐。这种电荷转变使得使得正电荷抗菌肽较难结合到细菌膜上并破坏它。这一在构建细胞膜时必要的磷酸盐在细菌成熟时变为了多余物。

为了更进一步展开研究,研究人员删除了抗菌肽抗性细菌中的lpxF,检测了在肠道感染小鼠体内它们的适应力。由于多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)容易进行遗传操控他们选择了这一细菌种类。随后他们让各种多形拟杆菌菌群移居到无菌小鼠体内,一些细菌删除了lpxF,一些细菌为野生型,还有一些细菌lpxF被删除并替换。然后,他们用肠道病原体柠檬酸杆菌感染小鼠诱导释放抗菌肽。在缺乏肠道病原体的情况下lpxF删除的细菌挺好,但在感染小鼠中则被迅速超过。化学诱导生成抗菌肽显示出相似的效应。研究人员还看到,携带功能性lpxF的细菌胜过了突变体,具有更多样化的肠道共生细菌。

最后,研究人员获取了12人粪便物中的微生物,将这些微生物暴露于抗菌肽下,同样发现许多的共生菌群暴露在抗菌肽下可以生存下去,而变形菌门(Proteobacteria phylum)的一些成员,包括许多的病原体则表现得并不好。尽管研究人员是在多形拟杆菌中完成的大多数研究,他们指出迄今为止所有在人体中寄居的测序拟杆菌都具有lpxF基因版本。

发现一个酶如此充分赋予了细菌对抗菌肽的抗性Goodman感到非常惊讶。“我们曾猜测微生物宿主互作如此复杂,单独一个因子不能做任何事,但我们看到的却根本不是这样。”

还需要进一步的研究来阐明,广泛的共生细菌而不只是拟杆菌为何可以抵抗一些宿主防御机制。并且拟杆菌也有可能采用了多种方法来对抗宿主防御。

Goodman说:“这项研究鉴别出了一个影响宿主微生物一方面互作的酶,但我们并不认为这是唯一的例子。希望这项研究能为更好地了解共生微生物利用来与病原体和宿主互作的其他机制打开一扇大门。”

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